MIOPATIAS INFLAMATORIAS

Generalidades

Las miopatías inflamatorias son trastornos autoinmunes sistémicos poco frecuentes que incluyen:

• Dermatomiositis | Dermatomyositis | M339
• Polimiositis | Polymyositis | M332
• Miopatía necrotizante inmunomediada | immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) | G724
• Miositis por cuerpos de inclusión | inclusion body myositis (IBM) | G724
• Síndrome antisintetasa. | Antisynthetase Syndrome | M358

Los adultos con dermatomiositis clásica, generalmente presentan:

• Erupción de color rosado violáceo en los párpados o alrededor de ellos (erupción en heliotropo)
• Erupción eritematosa a violácea-rosada sobre las articulaciones, generalmente en los codos y las rodillas (signo de Gottron)
• Pápulas de color rosa violáceo en la cara dorsal de las manos, especialmente sobre las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas (pápulas de Gottron)
• Erupción que aparece en la parte superior de la espalda (signo del chal)
• Erupción que aparece en la parte anterior del cuello y en la parte superior del pecho, con forma similar a una camiseta con cuello en V (signo V)
• Debilidad muscular proximal progresiva, simétrica y de leve a moderada en los hombros y las caderas.

La dermatomiositis se puede clasificar como clásica, juvenil o clínicamente amiopática.

Dermatomiositis clásica:

La dermatomiositis clásica se caracteriza por debilidad muscular proximal simétrica más afectación cutánea distintiva.

En hasta la mitad de los pacientes, las manifestaciones cutáneas preceden a la aparición de miositis entre 3 y 6 meses.

Dermatomiositis juvenil:

La dermatomiositis juvenil se presenta en pacientes < 18 años.

Se caracteriza por debilidad muscular, calcinosis cutis, vasculitis cutánea, ulceraciones y vasculopatía que afecta el tracto gastrointestinal.

Los subtipos incluyen monocíclico (remisión en 2-3 años), policíclico (marcado por períodos de recaída), crónico y ulcerativo.

Dermatomiositis clínicamente amiopática (CADM):

La CADM se presenta en pacientes con características cutáneas pero sin síntomas musculares evidentes.

Es más común en adultos.

Los subtipos de CADM incluyen la dermatomiositis hipomiopática (sin síntomas musculares obvios pero signos de inflamación muscular en laboratorios) y la dermatomiositis amiopática (dermatomiositis sin enfermedad muscular histopatológica evidente).

Aunque no se conoce la patogenia precisa de la dermatomiositis, se han propuesto los siguientes mecanismos:

• Inicialmente, se activa el complemento y se forman complejos de ataque a la membrana (MAC).
• Estos complejos afectan los capilares endomisiales, dañando las células endoteliales y los capilares, lo que provoca isquemia muscular.
• Debido a la destrucción capilar, los capilares restantes se dilatan para compensar la isquemia local (las capas externas de los fascículos se ven más afectadas debido a la hipoperfusión local, lo que conduce a una atrofia perifascicular característica).
• La activación del MAC también conduce a la liberación de citocinas/quimiocinas proinflamatorias, que reclutan células B, células T CD4+, células T CD8+ y macrófagos, al tiempo que estimulan las células dendríticas plasmocitoides.
• Con el tiempo, las fibras perifasciculares continúan sufriendo degeneración/regeneración.

Los adultos con polimiositis carecen de los hallazgos cutáneos clásicos asociados con la dermatomiositis y generalmente presentan:

• Un patrón de debilidad muscular moderada a severa
• Enzimas musculares elevadas
• Afectación de órganos extramusculares (especialmente pulmón y corazón)
• Se considera que la polimiositis es una miopatía autoinmune mediada por células T prototípica.
• Es más probable que esté asociado con otras enfermedades del tejido conectivo.

La patogenia propuesta de la polimiositis implica la necrosis de las fibras musculares mediada por células T.

• Las citocinas y quimiocinas inflamatorias, incluidos los interferones tipo I y el factor de necrosis tumoral (TNF), pueden inducir:
• Células musculares para regular positivamente el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y las moléculas coestimulantes
• El endotelio de los vasos sanguíneos expresa moléculas de adhesión, lo que permite la diapédesis de las células inmunes en el tejido muscular objetivo.
• Reclutamiento predominantemente de células T CD8+, pero también de macrófagos, células B y células dendríticas.
• Las células inmunes rodean las células de las fibras musculares no necróticas en las áreas endomisiales.
• La necrosis de las fibras musculares está mediada por la citotoxicidad de las células T CD8+ dependiente de perforina.
• Se produce un proceso de degeneración, necrosis y regeneración.

Los adultos con miopatía necrotizante inmunomediada generalmente presentan:

• Debilidad muscular progresiva, simétrica y proximal (que generalmente afecta las extremidades inferiores, pero también puede afectar las extremidades superiores)
• Disfagia
• Debilidad de los músculos respiratorios
• Se caracteriza por poco o ningún infiltrado de células inflamatorias en la biopsia muscular.
• Los tipos incluyen miopatía anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (anti-HMGCR) y miopatía anti-partícula de reconocimiento de señal (anti-SRP).
• Los desencadenantes pueden incluir:
• Medicamentos (Estatinas, interferón alfa, interferón gamma, quinidina, fenilbutazona)
• Infecciones virales
• Cáncer
• Enfermedades del tejido conectivo

Patogénesis propuesta de la miopatía necrosante inmunomediada con autoanticuerpos positivos (IMNM):

• La IMNM puede considerarse una enfermedad autoinmune desencadenada que afecta el tejido muscular.
• Los desencadenantes pueden incluir ciertos medicamentos (como las estatinas), infecciones virales, cáncer y enfermedades del tejido conectivo.
• Ciertos autoanticuerpos (antipartícula de reconocimiento de señal [anti-SRP] y anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa [anti-HMGCR]) parecen ser un factor significativo en el desarrollo de IMNM con autoanticuerpos positivos.
• Los autoanticuerpos se unen a los antígenos y activan la vía clásica del complemento; luego puede ocurrir la formación del complejo de ataque de membrana (MAC) y la necrosis de las fibras.
• La macrofagocitosis comienza después del reclutamiento de macrófagos, lo que conduce a la liberación de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, factor de necrosis tumoral [TNF] e interleucina-6 [IL-6]).
• El deterioro de la diferenciación de las fibras musculares es causado por mecanismos mediados por autoanticuerpos y niveles bajos de IL-4 e IL-13, lo que conduce a una regeneración reducida de las miofibras.
• Los mecanismos no mediados por el sistema inmunitario también pueden ser desencadenados por la unión de autoantígenos y pueden conducir a la atrofia de las fibras musculares a través de la proteína RING finger específica del músculo 1 (MuRF1) y la proteína F-box de atrofia muscular (MAFbx).
• Los títulos de autoanticuerpos se han correlacionado con la actividad de la enfermedad en pacientes con autoanticuerpos positivos.
• La regulación positiva de HMGCR en los tejidos puede perpetuar el daño tisular, lo que lleva a la muerte celular a través de un mecanismo mediado por el complemento dependiente de anticuerpos.

Los adultos con miositis por cuerpos de inclusión generalmente presentan:

• Debilidad muscular distal asimétrica (que comúnmente afecta los cuádriceps, los flexores del dedo medio, los dorsiflexores del pie y los músculos faciales)
• Disfagia (notificada en > 50% de los pacientes)
• Función respiratoria deteriorada (a menudo asintomática) y trastornos respiratorios durante el sueño.
• La miositis por cuerpos de inclusión es una combinación de respuestas inflamatorias dominantes de células T y degeneración de las miofibras.
• Es una miopatía degenerativa con características inflamatorias.

Se cree que la patogenia propuesta de la IBM es una miopatía inflamatoria adquirida.

• De manera similar a la polimiositis, las células T CD8+ y los macrófagos rodean e infiltran las células de las fibras musculares no necróticas en el endomisio.
• Las citocinas inflamatorias, incluidos los interferones tipo I y el factor de necrosis tumoral (TNF), están presentes en la circulación.
• Se cree que la citotoxicidad de las células T CD8+ causa necrosis de las fibras musculares a través de la sobreexpresión de la clase 1 del complejo principal de histocompatibilidad ( MHC ).

El síndrome antisintetasa 

El síndrome antisintetasa es una enfermedad autoinmune sistémica asociada con autoanticuerpos contra las sintetasas de ARN de transferencia de aminoacilo, caracterizada por una constelación de enfermedad pulmonar intersticial, miopatía inflamatoria, artritis o artralgias.

Los adultos con síndrome antisintetasa generalmente presentan:

• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (notificada en el 90 % de los adultos):
• La EIP puede preceder o seguir a la miositis en el curso de la enfermedad.
• Se produce una aparición gradual de síntomas como disnea y tos (reportada en aproximadamente el 50% de los adultos).
• Ocasionalmente, puede tener un inicio repentino (en cuestión de días o semanas) y manifestarse como un síndrome de dificultad respiratoria aguda con insuficiencia respiratoria refractaria.
• Los subtipos de EIP incluyen:
• Neumonía intersticial inespecífica (la más común)
• Neumonía organizada criptogénica
• Daño alveolar difuso
• Neumonía intersticial usual
• Artropatía (notificada en el 64%-83% de los adultos):
• La artropatía incluye dolor y rigidez en las articulaciones asociados con:
• Artralgia
• Poliartritis no erosiva y no deformante
• Artropatía deformante no erosiva
• Poliartritis erosiva simétrica
• Generalmente es simétrico.
• La artropatía afecta con frecuencia las muñecas y las articulaciones metacarpianas/interfalángicas. Con menor frecuencia, afecta las articulaciones interfalángicas proximales, los hombros, las rodillas y los codos.
• Los síntomas pueden aparecer tempranamente y generalmente son leves.
• Fenómeno de Raynaud (se presenta en el 62% de los adultos)
• Fiebre (se reporta en el 20%-35% de los adultos)
• Manos de mecánico: eritema escamoso, fisurado e hiperqueratósico en la superficie lateral y palmar de las manos y los dedos (se informa en el 17%-70% de los adultos)

Patogenia propuesta del síndrome antisintetasa:

• Las aminoacil-ARNt sintetasas son enzimas citoplasmáticas que catalizan la formación del complejo aminoacil-ARNt a partir de aminoácidos específicos hasta su ARNt cognado durante la fase de traducción de la síntesis de proteínas.
• Los antiaminoacil-ARNt interrumpen el proceso normal de traducción de proteínas.
• Se han identificado anticuerpos antisintetasa específicos de la miositis implicados en lesiones pulmonares y musculares, entre ellos:
• Anti-histidil-ARNt sintetasa (anti-Jo1)
• Anti-theronyl-tRNA sintetasa (anti-PL-7)
• Anti-alanil-ARNt sintetasa (anti-PL-12)
• Anti-isoleucil-ARNt sintetasa (anti-OJ)
• Anti-glicil-ARNt sintetasa (anti-EJ)
• Anti-asparaginil-ARNt sintetasa (anti-KS)
• Anti-ferilalanil-ARNt sintetasa (anti-Zo)
• Anti-tirosil-ARNt sintetasa (anti-Ha/YRS)
• Se desconoce la patogenia de cómo los componentes intracelulares de la traducción de proteínas desencadenan una reacción autoinmune.

Diagnóstico:

Principales hallazgos de las miopatías (Ref Dynamed)

Principales hallazgos en debilidad muscular (Am Fam Physician 2020 Jan 15;101(2):95)

Ejemplos de las lesiones en piel (Immunotargets Ther. 2024 Mar 6;13:151–172)

Autoanticuerpos específicos de miopatías

Solo están presentes en pacientes con miopatías inflamatorias

Se han descrito en el 50%-60% de los pacientes con miopatías inflamatorias. Pueden ayudar a definir el subtipo de miopatía, el tipo de afectación orgánica, así como a predecir la respuesta al tratamiento.

**Incluye: Anti-Jo-1, Anti-PL-12, Anti-PL-7, Anti-EJ, Anti-OJ, Anti-KS, Anti-Zo, Anti-Ha/YRS.

Abreviaturas: Dermatomyositis (DM), idiopathic inflammatory myopathy (IIM), Juvenile Dermatomyositis (JDM), classic dermatomyositis (CDM), creatine kinase (CK), clinically amyopathic dermatomyositis (CADM), interstitial lung disease (ILD), rapidly progressive ILD (RP-ILD).

Autoanticuerpos asociados a la miositis

Son autoanticuerpos que están asociados con la miositis y otros trastornos autoinmunes (lupus eritematoso sistémico y enfermedad de Sjögren).

Se incluyen:

Autoanticuerpos asociados a dermatomiositis y polimiositis: 

anti-PM-Scl: se encuentra en 8%-10% de adultos con miopatia inflamatoria. 

Autoanticuerpos asociados a miositis de cuerpos de inclusion: 

anti-cN-1A: se  encuentra en 4%-21% de adultos con miopatia inflamatoria.

Autoanticuerpos asociados a EMTC: 

Anti-U1RNP: se encuentra en 10% de adultos con miopatia inflamatoria.

Autoanticuerpos asociados a sobreposición esclerodermia:

Anti-Ku: encontrado en < 2% de adultos con miopatia inflamatoria.

Anti-RuvBL1/2 es encontrado en 3% de adultos con miopatia inflamatoria.

Autoanticuerpos asociados a esclerosis sistemica:

anti-U3 RNP es encontrado en 5%-8% de adultos con esclerosis sistemica, asociado con forma difusa e hipertensión pulmonar. 

Autoanticuerpos asociados a enfermedad de Sjogren:

Anti-Ro/SSA (anti-Ro 52 kilodalton [kDa] and anti-Ro 60 kDa): es encontrado en 10%-40% de adultos con miopatia inflamatoria.

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