DIABETES: Reseña de Estudios

Objetivos de esta discusión:

Comentario #1

El control intensivo de a glucosa reduce el riesgo de algunas enfermedades cardiovasculares (como el infarto de miocardio no fatal), pero no no reduce el riesgo de muerte cardiovascular por todas las causas e incrementa el riesgo de hipoglucemia severa*.

Comentario #2:

En conclusión, el control glucémico intensivo efectuado sobre los pacientes con DM tipo 2 incluidos en el estudio VADT no consiguió reducciones significativas en la tasa de eventos cardiovasculares mayores, muerte o complicaciones microvasculares. Así, ni en el ACCORD, ni en el ADVANCE, ni ahora en el VADT, se pudo demostrar una reducción de los eventos macrovasculares. Únicamente, el ADVANCE mostró una reducción en la progresión de la albuminuria pero no cambios en la tasa de nefropatía severa o retinopatía. Por todo ello, debemos aceptar que el control glucémico estricto tiene nulos efectos sobre los eventos macrovasculares y mínimos sobre las complicaciones microvasculares durante un período de 5 a 6 años. Quizá, un control intensivo más temprano podría ser beneficioso, siempre que pudiésemos evitar las hipoglucemias. Por ahora, el adecuado manejo de los factores de riesgo asociados a la DM parece ser la estrategia más efectiva para prevenir la morbimortalidad cardiovascular.

Comentario #3:

Ramipril y estatinas no dudas de beneficio. Ezetimibe y cáncer. 

Introducción y descripción del tema:
La prevalencia de la diabetes tipo 2 está globalmente en aumento. La evidencia epidemiológica indica que la diabetes es un factor de riesgo mayor para enfermedad cardiovascular y datos recientes indican que la carga de enfermedades cardiovasculares atribuibles a la diabetes está en aumento. Los estudios clínicos han comprobado que el control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y posiblemente neuropatía) en pacientes con diabetes tipo 2, pero su efecto es incierto sobre las enfermedades cardiovasculares como la enfermedad coronaria, el accidente cerebrovascular y la arteriopatía periférica. Los primeros datos del estudio UKPDS mostraron un efecto protector del control estricto de la glucosa sobre la enfermedad cardiovascular y su mortalidad así como la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, un estudio, aleatorizado y controlado realizado en los últimos años llegó a resultados conflictivos. El estudio ADVANCE y el VADT no hallaron efectos del control intensivo de glucosa sobre los cuadros cardiovasculares mayores. El estudio ACCORD identificó un riesgo mayor de muerte por causas cardiovasculares y mortalidad general asociado al control intensivo de glucosa. Así, las recomendación para los medicos y prestadores de basarse en el nivel óptimo de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) sigue siendo no clara. Debido a la finalización precoz del ACCORD y a los pocos eventos ocurridos en comparación con los identificados en los estudios ADVANCE y VADT, existe una verdadera preocupación de que estos estudios fueron suficientes para capturar la verdadera intensidad de los efectos de control de la glucosa sobre el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Los autores de este artículo fundamentan su conclusión luego de realizar un metaanálisis de los estudios aleatorizados y controlados para examinar los efectos del control intensivo de la glucosa sobre la enfermedad cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2. También se investigaron los efectos del control intensivo sobre la mortalidad general, la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca congestiva, el accidente cerebrovascular y la arteriopatía periférica. 

*Tomado de: 
Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, Thethi TK, Reynolds K, He J. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2009;151(6):394-403. Epub 2009/07/22. Ver el texto completo


DCCT: The Diabetes Control and Complications Trial. 

Estudio clínico llevado a cabo desde 1983 hasta 1993 y financiado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. El estudio mostró que el mantenimiento de los niveles de glucosa lo más cerca posible a lo normal puede retrasar el inicio y la progresión de los daños oculares, renales y neuropatía. Se demostró que la reducción sostenida de glucosa tiene este efecto, incluso si la persona tiene un historial de mal control previo.

El DCCT incluyó a 29 centros médicos en los Estados Unidos y Canadá, 1,441 voluntarios, entre 13 y 39 años, con diabetes tipo 1. Los voluntarios tenían que haber tenido diabetes durante al menos 1 año pero no más de 15 años. También se requería que no tuviesen retinopatía instaurada.

El estudio fue diseñado para comparar los efectos del control intensivo de glucosa frente a la terapia convencional. El control intensivo significaba mantener los niveles de hemoglobina A1C lo más cerca posible al valor normal de 6% usando 3 o mas dosis insulina diarias o bombas e incluso ajustes en dosis diarias para lograr el objetivo. El tratamiento convencional incluía 1 o 2 dosis diarias de insulina dieta con metas de tratamiento de los sintomas, glucosuria, cetonuria y estabilización del peso. El principal resultado evaluado fue retinopatia pero tambíen se valoraron resultados neurológicos, cardiovasculares y neuropsicológicos.

El control intensivo de glucosa reduce el riesgo de:

Enfermedades de los ojos: 76% de reducción en el riesgo

Enfermedad renal: 50% de reducción en el riesgo

Enfermedad de los nervios: 60% menor riesgo.

EDIC: Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications.

Cuando el DCCT finalizó en 1993, los investigadores continuaron estudiando más del 90% de los participantes. Es el estudio de seguimiento. Esta evaluando la incidencia y los predictores de eventos cardiovasculares como ataque cardiaco, accidente cerebrovascular o cirugía cardiaca, así como complicaciones de la diabetes relacionadas con los ojos, riñones y los nervios. El estudio EDIC también está examinando el impacto de un control intensivo en comparación con el control estándar en la calidad de vida. Otro objetivo es analizar costo-efectividad de un control intensivo.

El control intensivo de glucosa reduce el riesgo de:

Enfermedad cardiovascular cualquier causa: 42% de reducción en el riesgo

Infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares: 57% de reducción en el riesgo.

¿Qué podemos tomar de DCCT y EDIC para llevarlo a los pacientes con diabetes tipo 2?

Los resultados de los estudios DCCT y el EDIC tienen importantes implicaciones para la prevención de complicaciones de la diabetes en personas con diabetes tipo 2 debido a que el proceso de desarrollo de la enfermedad microvascular es similar para ambos tipos de diabetes. El UKPDS (pacientes con diabetes tipo 2) demostró que el control de los niveles de glucosa en la sangre reduce el riesgo de enfermedad ocular diabética y la enfermedad renal.

Referencias DCCT EDIC:

1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329(14):977-86. Epub 1993/09/30. Ver texto completo
2. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353(25):2643-53. Epub 2005/12/24. Ver texto completo
3. DCCT and EDIC: The Diabetes Control and Complications Trial and Follow-up Study. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases;  [cited 2012 13.04]; Available from: http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/control/

UKPDS: UK Prospective Diabetes Study Group.

Estudio prospectivo iniciado en 1977, se diseñó para determinar si en pacientes con diabetes tipo 2 el control intensivo de glucosa reduce el riesgo de complicaciones microvasculares o macrovasculares y si existe alguna terapia en particular ventajosa. Como en el DCCT se partía de la premisa que reduciendo la glucemia a valores casi normales, utilizando cualquiera de las medicaciones disponibles, se conseguiría reducir la aparición de complicaciones específicas relacionadas con la diabetes (microvasculares) y también la afectación macrovascular responsable de la mayor parte de la morbimortalidad observada en este tipo de diabetes. Un segundo objetivo era ver si alguno de los fármacos utilizados en aquel momento presentaba ventajas o inconvenientes, en concreto si las sulfonilureas aumentaban la mortalidad cardiovascular o si la insulina a dosis elevadas era aterogénica. Otra aspecto importante es que se realizó paralelamente al de diabetes un estudio sobre HTA en otro grupo de personas con diabetes tipo 2 con el objetivo de evaluar si una estrategia de control estricto de la presión arterial tendría efectos beneficiosos sobre las complicaciones micro y macrovasculares.

Participaron 3.867 individuos con diabetes tipo 2 recién diagnosticada con una media de edad de 54 años (48-60), seguidos durante un período de 10 años. Después de tres meses de tratamiento con dieta y con una media de glucemia basal entre 108-300 mg/dl, fueron aleatoriamente distribuidos en dos grupos. Unos se asignaron al grupo convencional, otros al grupo de terapia intensificada con sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida y glipicida) o con insulina. En un subgrupo de pacientes obesos (n = 1.704) se realizó un tratamiento intensificado con metformina comparándolo con un grupo de pacientes igualmente obesos en tratamiento convencional y con los demás grupos tratados con los otros fármacos.

El objetivo de control, en el caso del grupo con terapia intensificada era conseguir una glucemia basal inferior a 108 mg/dl. En el grupo convencional, el objetivo era mantener la glucemia dentro de los valores adecuados sólo con dieta, añadiendo fármacos en caso de presentar síntomas de hiperglucemia o si tenían basales superiores a 300 mg/dl.

Tanto en el estudio sobre diabetes como en el de HTA, para la evaluación de los resultados se utilizaron indicadores finales, como episodios cardiovasculares graves, pérdida de la visión e insuficiencia renal. Para evaluar las diferencias entre los dos tipos de terapia, los resultados se presentaron agrupados en tres grandes apartados: resultados relacionados con la diabetes, mortalidad atribuible a la diabetes y mortalidad por todas las causas. También se tuvo en cuenta la frecuencia de hipoglucemias según el tipo de tratamiento.

El protocolo original estipulaba la conveniencia de mantener a los pacientes el máximo tiempo posible con el tratamiento incialmente asignado (monoterapia), a fin de poder evaluar las diferentes respuestas de cada fármaco. Cuando la hiperglucemia era franca se adicionaban distintos fármacos para conseguir los objetivos de control en cada grupo.

Para interpretar los resultados de este estudio, conviene recordar que el mantenimiento de la normoglucemia exigía, cuando no se conseguían los objetivos de control glucémico propuestos, la adición paso a paso de fármacos hipoglucemiantes. Así, por ejemplo, a un paciente diabético inicialmente tratado con una SU se le podía añadir metformina y, posteriormente, sustituir la medicación oral por insulina si era preciso. Esto originó solapamientos terapéuticos importantes entre los distintos grupos a comparar, con las consiguientes dificultades para el análisis posterior.

En el estudio sobre control estricto de la presión arterial y riesgo de complicaciones participaron 1.148 pacientes con diabetes e HTA, los cuales fueron aleatoriamente asignados al grupo de control estricto de la presión (< 150/80 mmHg) o al grupo de control convencional (< 180/105) y seguidos durante una media de 8,4 años. El grupo de control estricto fue tratado con un betabloqueador (atenolol) o con un IECA (captopril) a dosis máximas. Un 29% de los pacientes precisó la adición de dos o más hipotensores para conseguir el grado de control propuesto. Los resultados de esta rama del estudio demuestran cómo los pacientes bajo control estricto de la presión arterial presentaron reducción del riesgo de mortalidad atribuible a la diabetes, de accidente cerebrovascular y de complicaciones microvasculares.

Lo que el UKPDS no ha podido demostrar, de manera inequívoca, ha sido que el control estricto de la glucemia afecte la evolución de la enfermedad cardiovascular. Se trata, sin duda, de una pregunta difícil de responder, entre otros aspectos debido a la patogenia mutifactorial de la propia enfermedad. Tampoco ha conseguido poner de manifiesto diferencias importantes entre los diversos fármacos utilizados en el control estricto, probablemente porque el diseño del estudio hizo precisa la adición de diversos fármacos, impidiendo que las diferencias fuesen evidentes.

Los principales resultados del estudio UKPDS se podrían resumir así:

• La retinopatía, la nefropatía y, posiblemente, la neuropatía se benefician de la disminución de los niveles plasmáticos de glucosa en la diabetes de tipo II cuando se establece una terapia intensiva que reduce la HbA1c a una media del 7% en comparación con la terapia convencional que reduce la HbA1c a un 7.9% de media. Las complicaciones microvasculares fueron reducidas en conjunto en un 25%.
• La hiperglucemia causa estas complicaciones o es el mayor contribuyente. El análisis epidemiológico de los datos del estudio UKPDS muestra una relación continua entre los riesgos de complicaciones microvasculares y la glucemia, de tal forma que cada punto porcentual de reducción en la HbA1c (por ejemplo del 9 al 8%) ocasiona una reducción del 35% en el riesgo de estas complicaciones.
• Los riesgos de complicaciones pueden ser reducidos de forma significativa cuando, aún existiendo hiperglucemia, los niveles de la HbA1c se encuentran por debajo del 8%. No se observó evidencia de un umbral glucémico para ninguna de las complicaciones microvasculares por encima de los niveles normales de glucosa (es decir, HbA1c >6.2%).
• No se observaron efectos significativos de la reducción de los niveles de glucemia sobre las complicaciones cardiovasculares. Se observó una reducción del 16% (que no fué estadísticamente significativa, P = 0.052) en el riesgo combinado de infarto de miocardio fatal o no fatal y de muerte súbita.
• El análisis epidemiológico mostró una relación continua entre el riesgo de complicaciones cardiovasculares y la glucemia de tal forma que por cada punto porcentual de reducción en la HbA1c había una reducción del 25% en todas las muertes relacionadas con la diabetes, en un 7% de las muertes debidas a cualquier causa y del 18% en la incidencia de infartos de miocardio mortales o no mortales. De nuevo, no fue evidente ningún umbral en los niveles de glucosa por encima de lo normal para este tipo de complicaciones.
• La mayor incidencia anual de episodios de hipoglucemia fué del 2.3% de los pacientes por año en aquellos que recibieron terapia insulínica. 
• El estudio mostró que la reducción de la presión arterial a una media de 144/82 mm Hg disminuía de forma significativa los ataques cerebrovasculares, las muertes relacionadas con la diabetes, la insuficiencia cardíaca, las complicaciones microvasculares y la pérdida de la visión. El análisis epidemiológico mostró una relación continua entre el riesgo de todas las complicaciones anteriores y la presión sistólica arterial. No hubo evidencia de un tope para estas complicaciones para presiones arteriales superiores a los 130 mm de Hg.

Referencias UKPDS:

1. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):837-53. Epub 1998/09/22.
2. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):854-65. Epub 1998/09/22.
3. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 703-713
4. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Br Med J 1998; 317
5. Castell Abat C, Lloveras Valles G. El estudio prospectivo inglés sobre diabetes (UKPDS): importantes respuestas, pero persisten muchas preguntas. Endocrinología y nutrición. 1999;46(2):53. Ver texto completo
6. Genuth S, Eastman R, Kahn R, Klein R, Lachin J, Lebovitz H, et al. Implications of the United kingdom prospective diabetes study. Diabetes Care. 2003;26 Suppl 1:S28-32. Epub 2002/12/28. Ver texto completo

ACCORD: Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes.

El proyecto Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) financiado por la National Heart, Lung and Blood Institute y realizado en 77 centros de Estados Unidos y Canadá. Los objetivos de este proyecto fueron analizar el efecto del tratamiento intensivo de la glucemia (estudio ACCORD-glycemia), presión arterial (ACCORD-BP) y lípidos (ACCORD-Lipids) sobre la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

ACCORD-glycemia: 10.108 diabéticos tipo 2, aleatorizados para recibir un tratamiento hipoglucemiante intensivo con el objetivo de llegar a unos niveles de hemoglobina A1c < 6.0% o aleatorizados para recibir un tratamiento estándar con el objetivo de alcanzar unos niveles de HbA1c entre 7.0% y 7.9%. El tratamiento intensivo finalizó después de una media de 3.5 años debido al aumento de la mortalidad del grupo de tratamiento intensivo, fue entonces cuando los pacientes de ese grupo empezaron a recibir el tratamiento estándar. 

ACCORD-Lipids: 5.518 diabéticos tipo 2, aleatorizados para recibir un tratamiento con simvastatina o simvastatina + fenofibrato. Los pacientes tenían antes de iniciar el tratamiento una media de LDL 100 +- 30 y HDL 38+- 7.8. La combinación de fenofibrato y simvastatina no redujo la tasa de eventos cardiovasculares fatales, infarto de miocardio no mortal o ataque cerebrovascular no fatal, en comparación con simvastatina en monoterapia. Estos resultados no apoyan el uso rutinario de la terapia de combinación con fenofibrato y simvastatina incluso en pacientes con riesgo cardiovascular.

ACCORD-BP: 4.733 diabéticos tipo 2 con hemoglobina A1c>7,5%, mayores de 40 años con enfermedad cardiovascular o mayores de 55 años con evidencia anatómica de aterosclerosis, albuminuria, hipertrofia de ventrículo izquierdo o al menos dos factores de riesgo cardiovascular adicionales (dislipemia, obesidad, tabaquismo e hipertensión) y presión arterial sistólica (PAS) entre 130 y 180 mmHg, que estuvieran tomando tres o menos fármacos antihipertensivos y con una proteinuria inferior a 1 g/24 horas. Los criterios de exclusión fueron: índice de masa corporal >45 kg/m2 o creatinina sérica >1,5 mg/dl o edad >79 años o la existencia de otra enfermedad grave. Aleatorizados en dos grupos según el objetivo de presión arterial que debía alcanzarse: grupo de tratamiento convencional con 2.371 pacientes (objetivo de PAS menor de 140 mmHg), y grupo de tratamiento intensivo con 2.362 pacientes (objetivo de PAS menor de 120 mmHg). La principal conclusión consiste en que no existe beneficio clínico significativo con el objetivo de PA menor de 120/70 mmHg en pacientes con DM2, no respondiendo a la cuestión de cuál es el objetivo óptimo de control de la PA en estos pacientes.

Referencias ACCORD

1. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC, Jr., Grimm RH, Jr., Cutler JA, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1575-85. Epub 2010/03/17. Ver texto completo
2. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Jr., Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2545-59. Epub 2008/06/10. Ver texto completo
3. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR, 3rd, Leiter LA, Linz P, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-74. Epub 2010/03/17. Ver texto completo
4. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, Gangaputra S, Greven CM, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010;363(3):233-44. Epub 2010/07/01. Ver texto completo

ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax (perindopril e indapamida) and Diamicron MR (gliclazida liberación modificada) Controlled Evaluation.

Más de 11.000 pacientes están participando en el estudio, provienen de 20 países diferentes. Incluye cuatro principales sub-estudios: Efecto sobre cardiopatía y retinopatía despues de la intervención, costo beneficio y calidad de vida y factores genéticos. La administración de rutina como una combinación fija de perindopril e indapamida (Preterax) mejora la supervivencia y reduce los eventos coronarios y renales en diabéticos. El estudio ADVANCE se diseñó para determinar los efectos de la reducción sistemática de la presión arterial en los sucesos vasculares mayores, como criterios de valoración en individuos de alto riesgo con diabetes mellitus tipo 2, independientemente de la presión arterial inicial y del uso de otros medicamentos antihipertensivos, incluidos los IECA. Se realizó una distribución aleatoria de 11.140 individuos en alto riesgo con diabetes mellitus tipo 2 entre una combinación fija de perindopril-indapamida y el placebo correspondiente, sin interrumpir el tratamiento ya establecido de los pacientes. Los dos criterios de valoración primarios fueron la combinación de sucesos macrovasculares y microvasculares mayores. La reducción de la presión arterial en los participantes asignados al tratamiento fue 5,6/2,2 mmHg superior que la observada en el grupo de placebo. El tratamiento redujo el riesgo de un suceso macrovascular o microvascular mayor en un 9% (p = 0,041) y dio lugar a una reducción del 14% (p = 0,025) en mortalidad por todas las causas y una reducción del 18% (p = 0,027) en mortalidad por causas cardiovasculares. Se obtuvieron reducciones del 14% (p = 0,02) en sucesos coronarios totales y del 21% (p < 0,0001) en sucesos renales totales. El tratamiento fue bien tolerado durante un seguimiento promedio de 4,3 años. Como conclusión un tratamiento sistemático con una combinación fija de perindopril e indapamida redujo los riesgos de muerte y de sucesos vasculares mayores, independientemente del grado de presión arterial inicial y de los tratamientos concomitantes recibidos. Los resultados indican que, por cada 79 pacientes tratados de esta manera, se evitaría 1 muerte cada 5 años. Los autores dicen: Por cada millón de individuos con diabetes tipo 2 que reciban este tratamiento, se estima que se evitarían 15.000 muertes vasculares, 13.300 sucesos coronarios y 50.000 casos renales y se salvarían 12.650 vidas. En un comentario de la misma Lancet se dice: "la combinación de perindopril e indapamida podría ser el mejor protector posible contra complicaciones relacionadas con la hipertensión en los pacientes con diabetes tipo 2, pero pueden haber otras opciones que reduzcan la presión arterial con perfil similar que brindarían la misma protección. Como se ha dicho muchas veces por muchos expertos: en la mayoría de los casos, la reducción de la presión arterial es lo que cuenta, no la manera como se haga."


Referencias ADVANCE:

1. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72. Epub 2008/06/10. Ver texto completo
2. Patel A. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. The Lancet. 2007;370(9590):829-40.
3. Kaplan NM. Vascular outcome in type 2 diabetes: an ADVANCE? The Lancet. 2007;370(9590):804-5.
4. ADVANCE: Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation;  [cited 2012 14.04]; Available from:  http://www.advance-trial.com/static/html/prehome/prehome.asp

VADT: Veterans Affairs Diabetes Trial.

De forma similar a los estudios ACCORD y ADVANCE, el objetivo del VADT (patrocinado por el Veterans Affairs Cooperative Studies Program) fue comparar los efectos del control intensivo frente al control estándar sobre los eventos cardiovasculares. Para ello, se aleatorizaron 1791 militares veteranos (edad media 60.4 años) con DM tipo 2 y control glucémico subóptimo (Hgb A1c media 9,4 ± 2), a recibir un control estricto e intensivo (reducción absoluta de 1.5% en la Hgb A1c) frente al control glucémico estándar. Se trataba de pacientes con DM tipo 2 de larga evolución (11.5 años) de los cuales el 40% había tenido algún tipo de evento cardiovascular. Se estableció como objetivo primario el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer evento cardiovascular mayor y la combinación de infarto de miocardio, ataque cerebrovascular, muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca, cirugía por enfermedad vascular, enfermedad coronaria inoperable y amputación por gangrena isquémica. Como criterio de selección se estableció una inadecuada respuesta a las dosis máximas de terapia antidiabética oral o con insulina; así, se estableció como criterio de exclusión una Hgb A1c < 7.5%. Otros criterios de exclusión fueron insuficiencia cardiaca avanzada, angina severa, un IMC > 40 y creatinina > 1.6 mg/dL.
El seguimiento medio fue de 5.6 años y los niveles medios de Hgb A1c observados fueron 8.4% (grupo de terapia estándar) y 6.9% (grupo de terapia intensiva). El objetivo primario ocurrió en 264 pacientes del grupo de terapia estándar y en 235 del grupo de terapia intensiva (HR 0.88; 95% IC, 0.74 a 1.05; p=0.14). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en ninguno de los componentes del objetivo primario o en la tasa de muerte por cualquier causa (HR 1.07; 95% IC, 0.81 a 1.42; p=0.62). Tampoco se observaron diferencias entre ambos grupos para las complicaciones microvasculares. La tasa de eventos adversos, predominando la hipoglucemia, fue 17.6% en el grupo de terapia estándar y 24.1% en el grupo de terapia intensiva.
Referencias VADT:

1. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2009;360(2):129-39. Ver texto completo

SHARP: Swiss Hypertension and Risk Factor Program.

(Permita que se cargue el video) DESCARGAR DIAPOSITIVAS

Referencias SHARP:

1. Pechere-Bertschi A, Greminger P, Hess L, Philippe J, Ferrari P. Swiss Hypertension and Risk Factor Program (SHARP): cardiovascular risk factors management in patients with type 2 diabetes in Switzerland. Blood Press. 2005;14(6):337-44. Epub 2006/01/13.

Referencias Estatinas y cáncer (SEAS - SHARP - IMPROVE IT)

1. Drazen JM, D'Agostino RB, Ware JH, Morrissey S, Curfman GD. Ezetimibe and Cancer — An Uncertain Association. N Engl J Med. 2008;359(13):1398-9. Ver texto completo

HOPE y MICRO-HOPE: Heart Outcomes Prevention Evaluation.
Los factores de riesgo clásicos (hipertensión, dislipemia, diabetes, tabaquismo) no alcanzan a cuantificar totalmente el riesgo cardiovascular. En los últimos años diversos estudios han sugerido la importancia de la activación del sistema renina-angiotensina en el incremento del riesgo de padecer incidentes cardiovasculares. Objetivos: En pacientes de alto riesgo cardiovascular evaluar la capacidad del IECA en la prevención de eventos cardiovasculares. Primario: infarto de miocardio, ataque cerebrovascular y muertes de causa cardiovascular en conjunto y por separado. Secundarios: muerte de cualquier causa, ingreso por angina inestable, complicaciones relacionadas con la diabetes, revascularización cardíaca, ingreso por insuficiencia cardíaca. Otros: empeoramiento de la angina, desarrollo de diabetes, aparición de insuficiencia cardíaca. Población: 9541 aleatorizados, edad > 55 años, varones y Mujeres. Historia personal de: cardiopatia isquémica, ataque cerebrovascular, enfermedad vascular periferica, diabetes y como mínimo 1 factor de riesgo asociado (HTA, dislipidemia, HDL bajo, tabaquismo o microalbuminuria). Se excluyeron antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, fracción de eyección baja (<40%), hipertensión no controlada y nefropatía.
El estudio HOPE demuestra que ramipril reduce la tasa de mortalidad, de infarto de miocardio, ictus, revascularización cardíaca, parada cardíaca, insuficiencia cardíaca, complicaciones relacionadas con la diabetes y nuevos casos de diabetes, en una amplia población de pacientes de alto riesgo cardiovascular. Estos efectos de ramipril de consiguieron con independencia del efecto sobre la presió arterial, que al final del estudio solo redujo PAS en 3 mm Hg y PAD 2 mm Hg, por lo que solo una pequeña parte del beneficio obtenido con el tratamiento con ramipril puede atribuirse al descenso de presión arterial. Es probable que el IECA tenga otros efectos importantes sobre el corazón y la vasculatura antagonizando los efectos directos de la angiotensina II sobre la vasoconstricción, la proliferación de la celula muscular lisa, la ruptura de la placa de ateroma, la función endotelial, la hipertrofia ventricular izquierda y la fibrinolisis. El ramipril redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares graves en un 25-30% en diabéticos con riesgo elevado. El beneficio del tratamiento se observa con independencia de la presencia de hipertensión diabetes tipo I o II, microalbuminuria positiva o no. El ramipril redujo el riesgo, la de nefropatía franca, insuficiencia renal o fototerapia.


Referencias HOPE y MICRO-HOPE:

1. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. The Lancet. 2000;355(9200):253-9
2. Vinod Patel, Srinivas Panja, and Asok Venkataraman. The HOPE Study and MICRO-HOPE Substudy: effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus The British Journal of Diabetes & Vascular Disease August 2001 1: 44-51 Ver texto completo